欠乏症のリスクがある人
牛乳には銅が比較的少なく、牛乳調合乳のみを与えられた乳児で銅欠乏症が報告されている (47)。銅欠乏症のリスクが高いその他の個人としては、未熟児および低出生体重児、銅の喪失を加速させる重度の火傷 (48) または長期の下痢の患者、栄養失調から回復中の乳児および小児、およびおそらく腸の大部分の外科的切除に起因する、セリアック病、クローン病、短腸症候群などの吸収不良症候群の患者などがある (48-50)。また、病的肥満に対する胃バイパス手術も銅枯渇のリスクを大幅に高める (51-53)。銅が不足している静脈内完全静脈栄養を受けている個人、または特定の制限食を摂取している個人も、銅 (および他の微量元素) の補給が必要になる場合がある (2、8)。 さらに、胆汁うっ滞のある乳児の銅欠乏症は、銅が不足している長期の経腸栄養と関連している（54）。症例報告では、嚢胞性線維症患者も銅欠乏症のリスクが高い可能性があることが示唆されている（55、56）。そして最後に、亜鉛サプリメントを摂取している人や亜鉛を豊富に含む歯科用クリームを使用している人の過剰な亜鉛摂取は、二次的な銅欠乏症と関連している（57-59）。
後天性銅欠乏症
銅欠乏症は一般集団では非典型的ですが、銅欠乏症は現在認識されているよりも広範囲に及んでいる可能性があり、銅の栄養状態が低いこととアルツハイマー病、虚血性心疾患 (60)、骨髄異形成症候群、閉経後骨粗鬆症 (61) との間に (隠れた) 病態生理学的関連が存在することが最近示唆されました。このような主張の根拠の一部は、人間の銅の状態を臨床的に評価することが難しいことに関係しており、そのため、中程度から重度の銅欠乏症は、顕著なリスク要因のない個人では検出される可能性は低いです (62)。銅の状態が低いことと、これらの慢性疾患、およびおそらく他の慢性疾患のリスク増加との関連を確実に確立するには、さらなる疫学的および臨床的試験が必要です。さらに、銅欠乏症に関連する神経症候群が最近、成人で説明されました (63)。症状には、中枢神経系の脱髄、多発性神経障害、脊髄症、および視神経の炎症が含まれます。 病因は不明で、危険因子も確立されていない（欠乏症のリスクがある人を参照）。症例報告では、銅の吸収不良がこの疾患の根底にあると示唆されているが、腸管の主要銅排出因子をコードする遺伝子の変異により、ATP7A銅欠乏症患者では、銅は検出されなかった（遺伝性銅欠乏症を参照）（64）。経口銅補給（2 mg /日）により、血清中の銅およびCP濃度が正常化し、この疾患に罹患した個人の状態が安定し、生活の質が大幅に改善した。しかし、銅投与の最適な期間と投与量は実験的に評価されていない（63）。
遺伝性銅欠乏症
ATPase銅輸送α、またはATP7Aは、二重機能のCu1+肝細胞を除くほとんどの細胞種で発現しているATP輸送酵素。ATP7Aは細胞質から細胞外に銅を輸送する。トランス-ゴルジ体（TGN）では、銅酵素が分泌経路内で合成され、細胞から銅を排出します。ATP7Aメンケス病（MD）の根底にある変異は、腸管上皮細胞と血管内皮細胞からの銅の排出を決定的に阻害する（65）。食事中の銅の吸収障害は、MDにおける全身的な銅欠乏症を引き起こす。銅酵素の発現/活性の低下は、細胞内銅の低下とTGNへの銅輸送の欠陥によって引き起こされる。血液脳関門の微小血管内皮細胞への銅の蓄積は、脳への銅輸送を減少させ、脳銅の低下とニューロンにおける銅酵素活性の低下につながる。ATP7AMD は、後頭角症候群 (OHS) と呼ばれる、それほど重症ではない神経性の銅欠乏症と関連している。MD の臨床的特徴には、難治性発作、結合組織障害、硬膜下出血、毛髪異常 (いわゆる「縮れ毛」) などがある。OHS 患者は、後頭骨の外骨腫形成など、筋緊張低下および結合組織異常を示す。銅ヒスチジンの皮下注射は、MD および OHS 患者の銅関連の代謝機能を改善する。しかし、銅の脳への進入は依然として限られている (66 でレビュー)。さらに、遺伝子治療アプローチは最近、MD の前臨床マウス モデルで検証されており、この疾患を持つヒトにそのような治療法を使用することが長期目標となっている (67、68)。 最近、銅輸送体 1 (CTR1) をコードする遺伝子の新しいミスセンス変異のホモ接合性を持つ一卵性双生児の男児で、別の遺伝性銅欠乏症が報告されました (69)。この遺伝子異常は、重度の中枢神経系銅欠乏症に一致する、乳児発作および神経変性の特有の常染色体劣性症候群を引き起こしました。この疾患の病理は、腸管銅輸送の欠陥によって重度の全身性銅欠乏症が引き起こされた可能性が最も高いです。この結果は、マウスにおける腸管特異的 CTR1 の除去 (欠失) が食事性銅の吸収を著しく阻害することを実証した実験室研究によって裏付けられています (70)。
銅過剰
遺伝性銅過剰症
ウィルソン病（WD）の患者は、銅摂取量が正常範囲内であっても銅中毒症のリスクが増加する可能性がある。WDは常染色体劣性疾患であり、銅の分布と貯蔵の欠陥を特徴とする（71）。この疾患は、ATP7B遺伝子は銅を輸送するATPaseをコードするもので、肝臓と脳で高度に発現しています。ATP7Bの機能不全は、これらの臓器における銅の流れを妨げます。最近のレビューでは、この壊滅的なヒト疾患についてわかりやすくまとめられています（72）。WDの有病率は世界中で約1:30,000人ですが（73）、はるかに高い有病率が報告されています。疾患を引き起こす遺伝子変異の浸透率の違いが、WDの疫学的有病率研究と遺伝的有病率研究の明らかな食い違いを説明するのではないかと示唆されています（74）。
WD では、ATP7B を介した銅排泄障害により、肝臓、脳、角膜に酸化還元活性銅が蓄積し、酸化ストレスが増加して最終的に組織や臓器の損傷につながります。治療を受けていない WD 患者は、肝臓障害、癌、最終的には肝不全、重度の溶血性クリーゼを発症する可能性があります。脳の銅含有量が増加すると神経学的損傷につながる可能性があり、いわゆるカイザー・フライシャー環における眼の銅蓄積は異常な眼球運動を引き起こす可能性があります。WD 患者では、セルロプラスミンの血中濃度が低いのが特徴的です。これは、肝臓の ATP7B がその生合成に必要であり、尿中への銅の喪失が増加する可能性があるためです。早期介入により、最も重篤な病態生理学的結果のいくつかの発生を防ぐことができます。WD の治療には、経腸銅吸収を弱める亜鉛補給、および/またはペニシラミンまたはトリエンチンによる銅キレート療法などがあります (75)。
その他の遺伝性銅過剰症
肝臓の銅蓄積に関連するその他の病態には、インド小児肝硬変 (ICC) および特発性銅中毒症 (ICT) がある。ICC では、顕著な肝臓銅蓄積および進行性肝不全が観察される (76)。セルロプラスミンが低いウィルソン病とは対照的に、ICC ではセルロプラスミンは正常または上昇している。ICC は、遺伝的に感受性のある人が銅で裏打ちされた食品/飲料保存容器を使用することで、おそらく意図しない過剰な銅摂取によって引き起こされる。ICC の未知の遺伝的欠陥は、過剰な銅を胆汁中に排泄する効率に関係している可能性が高いと思われるが、これは明確には立証されていない。また、ICC 患者の約 3 分の 1 は -1- アンチトリプシン欠乏症を患っており、銅が病気の結果に主として関与しているかどうかは疑問視されている (77)。ICT は、主に乳児および小児に発症する別の肝臓銅過剰症である。 ICT は常染色体劣性遺伝を示し、原因不明の遺伝子異常により銅代謝に欠陥が生じ、銅過剰に対する感受性が高まります。罹患した人は、銅を不注意に過剰摂取することで銅関連の肝中毒症のリスクが高まります。しかし、ICT 患者の多くで余分な銅の発生源が未だ特定されておらず、より複雑な疾患発症機序を示唆している可能性があります (78)。
